PNAS：耶鲁科学家发现阻断HPV感染新疗法！或可弥补宫颈癌疫苗太少

人状瘤病毒感染（HPV）是以外宫颈癌、癌、口咽癌在内的几种结核病的主要病因，每年全世界有近30万妇女至死于宫颈癌。尽管接种为预防HPV病毒感染提供了可靠的第一道战线，但它们无法预防所有HPV亚标准型的病毒感染，具有一定值得注意，且迄今为止也从未专门减缓HPV病毒感染或传播的药物。因此，研究课题医护人员仍在继续找回抗击该病毒感染的其他选择。

在3月17日发表于PNAS上的一项另行研究课题中所，芝加哥大学结核病中所心的研究课题医护人员归功于一种可以正当HPV病毒感染的另行方法有，他们小分子可了一种可以正当病毒感染病毒感染线粒体路中所的氨基酸。研究课题医护人员表示，这种方法有确实终究不仅来得进一步用药HPV，也来得进一步用药其他病毒感染病毒感染 [1]。

页面相关联：PNAS [1]

原先的研究课题表明，病毒感染复制须要要病毒感染酶质和线粒体酶质间的这两项相互主导作用。这些酶质介导了病毒感染的许多方面，以外病毒感染基因到复制核苷酸的输送。

HPV是一种无包膜DNA病毒感染，含360个L1主要核糖体酶分子可和72个L2核糖体酶分子可。在HPV病毒感染中所，逆向绒毛泡海上输送一氧化氮retromer与病毒感染核糖体酶L2混合，并将进入的病毒感染光子形态学到与此相反输送路中所，输送到线粒体核，在那里病毒感染可以实现自我复制。

领导者该研究课题的Daniel DiMaio博士团队原先已注意到线粒体打穿氨基酸的核心主导作用片段出奇的短。这些氨基酸打穿线粒体膜仅须要6个的脱氧核糖核酸，而与retromer酶混合仅须要3个的脱氧核糖核酸。

“我们察觉到可以小分子可一种短氨基酸，使其足以打穿线粒体膜，混合retromer并正当病毒感染。我们决定尝试一下，”DiMaio说，“幸运的是，尝试的第一种氨基酸就起主导作用了。”

举例来说，研究课题医护人员小分子可了一种含29个残基的氨基酸，起名为P16/16 。该氨基酸包含HPV16核糖体酶L2的retromer混合核苷酸（retromer-bindingsite，RBS）和线粒体打穿氨基酸（cell-penetratingpeptide，CPP）（上图A）。他们将P16/16加入到未有受病毒感染的HeLa线粒体（人宫颈癌线粒体）微生物中所，注意到这些氨基酸进入了线粒体质并与retromer混合（上图B）。接着用HPV16所谓病毒感染病毒感染HeLa线粒体时，病毒感染就不能再与retromer混合并离开内体，因为retromer被氨基酸混合，病毒感染就被阻碍了。

A：（底部）区别于野生标准型CPP片段（深深蓝色）和RBS（黄绿色）的L2氨基酸脱氧核糖核酸。CPP或RBS等位基因氨基酸中所的替换以深蓝色推断。B：将未有病毒感染的HeLa线粒体与P16/16孵育3全程后上色。深深蓝色上面Retromer左边，黄绿色上面P16/16左边。重叠的接收机在合并记事中所为黄绿色，线粒体核红褐色深蓝色。（页面相关联：PNAS [1]）

试验结果还推断，P16/16能造成病毒感染的副作用抑制减小（上图）。此外，该氨基酸也能有效减缓HPV18和HPV5 所谓病毒感染的病毒感染。这两种病毒感染是已知依赖于retromer的其他HPV类别，与HPV16一样，HPV18是一种高危的致癌标准型HPV，病毒感染生殖器粘膜，而HPV5是一种与皮肤疣和结核病具体的分化标准型HPV。

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接下来的试验注意到，这种病毒感染病毒感染减缓主导作用即使在P16/16被消除后即便如此不存在 。“事实上我们不并不知道氨基酸的活性有多长，但这种阻碍主导作用确实是不可逆转的。病毒感染似乎也从线粒体中所消失了。线粒体有某种方法有可以感觉到病毒感染从未但会顺利进行，因此它可以清除病毒感染。”DiMaio解释道。

也就是说，如果进入的病毒感染不与retromer混合，线粒体就具有清除侵占病毒感染的功能，意味着在这一步长时间的减缓会不可逆的阻碍病毒感染病毒感染。

在与芝加哥大学的同事顺利进行的不足之处毒素试验中所，研究课题医护人员注意到P16/16也能减缓人毒素的HPV病毒感染。这表明P16/16在雌性人毒素生殖道中所从未失活，并且能够进入该民间组织中所支持HPV病毒感染的基底角朊线粒体。

最后值得一提的是，无论是线粒体试验还是人毒素试验，P16/16均未有推断明显的疗效。

总结来说，这项研究课题推测了retromer介导的与此相反HPV侵占线粒体的功能，并验证了线粒毒素病毒感染海上输送作为抗病毒感染抗癌药物的必要性。

由于retromer还与其他病毒感染（丙标准型肝炎病毒感染、流感病毒感染、粘液具体病毒感染、艾滋病病毒感染等）病毒感染有关，该研究课题中所小分子可的氨基酸P16/16和其他靶向retromer的分子可也确实影响这些病毒感染的病毒感染。

尽管在用药上可用氨基酸不存在下一场，但确定一种能避免干扰且必须要的线粒毒素酶质间相互主导作用，确实会鼓励合作开发来得多阻碍这种相互主导作用的药物。基于此策略的方法有确实会符合于多种病毒感染。

具体博士论文：

[1].Pengwei Zhang et al. Cell-penetrating peptide inhibits retromer-mediated human papillomirus trafficking during virus entry, Proceedings of the National Academy of Sciences (2020). DOI: 10.1073/pnas.1917748117