Acta Neuropathologica: MAP激酶p38γ降低tau介导的中晚期记忆缺陷

阿尔茨海默病（AD）是最常见的脑癌，其特征是细胞以外突起内含绿豆样细胞内β（Aβ）和由皮质tau细胞内构成的钙离子胶体。尽管我们对疾病程序的理解急剧下降，但是通过核酸Aβ或其从绿豆样样前体细胞内（APP）中的加工来病患AD的方法在大型临床试验中的没明显的益处。因此，不太可能对疾病程序和病患工业发展的探索主要集中的在tau。AD的各个方面可以在皮质中的表达人类所APP的豚鼠三维中的顺利进行构建。APP转DNA豚鼠平庸为绿豆样突起的顺利进行性岩层。

我们以前已经证明，残基酪氨酸tau一氧化氮可以抑制绿豆样细胞内β（Aβ）其会的口服信号。LTP后减数分裂原激活细胞内（MAP）激酶p38γ介导了苏氨酸-205（T205）上tau的残基酪氨酸一氧化氮。使用DNA病患的方法，我们利用这种神经人身安全程序来优化两种Aβ倚赖的AD豚鼠三维在中叶梦境毛病先决条件的梦境。tau中的核酸T205的LTP后激酶p38γ活性的增加降低了有症状的Aβ归因于的AD三维的梦境毛病。用野生型人tau或一氧化氮毛病tau T205A顺利进行的更进一步组建实验室表明，T205修饰对于p38γ的沿河效应至关重要，p38γ可以不必要APP转DNA豚鼠的梦境障碍。此以外，对豚鼠MaptDNA中的T205密码子的DNA撰稿表明，归因于tau中的的较宽链对APP转DNAAD豚鼠的梦境毛病带有极其重要的调节作用。在表达非致病性tau的tau转DNA豚鼠三维中的，通过DNAp38γ紊乱消除p38γ活性的人身安全作用，使tau带有口服，并随之而来人类所Aβ紊乱时梦境机制受损。因此，我们认为，调节皮质p38γ的活性是一种内在的tau抑制病患方法，可以增强中叶脑癌高血压的受损理解。

方法：从额叶组织中的纯化LTP体的方法如前所述。最简单地说，使用先行冷却的匀浆器在30 mg 组织/毫升的冰镇蔗糖酿酒酵母中的均匀化。通过离心（1400g，10min，4°C）清洗匀浆后，将颗粒更进一步水滴在蔗糖酿酒酵母中的并随即离心（1400g，10 min，4°C）。合并上清液，随即离心，并在4°C下在13800 g下螺旋上清液（总脑匀浆）10分钟。将颗粒更进一步水滴在蔗糖酿酒酵母中的，一组并在4°下以45000g离心45分钟。将Pellet更进一步水滴在5%的Ficoll中的，在13%的Ficoll上一组，在4°C下以45000g下离心45分钟。收集界面（LTP体），在5%的Ficoll中的稀释，45°C下离心，收集上清液（非LTP）并在pH8酿酒酵母中的洗涤盐类并更进一步水滴在pH8酿酒酵母中的，从而构成凸的LTP体裂解物。在提纯使用细胞内质印迹的电子束在此之后，测定不同组分的细胞内质浓度。

综上所述，我们的研究成果结果表明，通过LTP后激酶p38γ核酸残基酪氨酸tau一氧化氮是一种潜在的病患方法，可减轻现有Aβ其会的AD豚鼠三维的梦境障碍。通过DNA病患载体增加p38γ的活性是安全的，并且不会促进tau法医学改变，包括在高tau水平情况。之后，我们发现p38γ在缺乏高Aβ水平的情况限制了tau抑制梦境损伤，支持p38γ对tau口服的直接影响。

Ittner, A., Asih, P.R., Tan, A.R.P. et al. Reduction of advanced tau-mediated memory deficits by the MAP kinase p38γ. Acta Neuropathol 140, 279–294 (2020).