阿尔茨海默病重新定义？双重朊蛋白病，带来外科手术思路的重生

阿尔茨海默病症，就是我们常称的老年性痴呆，这是一个千亿级别的市场，相当诱人，而且已20年来，欠缺化疗性新药了（PS：欧美国家绿谷上市了一个新药）。尤其早先5年，大量基于Aβ，Tau靶点的科技本品，全部折戟沉沙，让人看不到曙光！不见报导：屡败屡战的千亿级阿尔茨海默病症的药企和外科数据解读。不少人怀疑：却说传统意义对阿尔茨海默病症的本质与Aβ有关，却说根本有助于是错的？

未来会，诺特别奖Stanley B. Prusiner开发团队在《生物科学转成医学》杂志上发文[1]，以最近技术侦测了百余份生命体脊髓系统头颅骨，找到阿尔茨海默病症（AD）病症症具体来说存有β大豆都为复合物和tau复合物的病原病症毒表现形式。而且奇怪的是，年轻病症症具体来说的tau病原病症毒技术水平更高，40岁病症症分之一是90岁病症症具体来说技术水平的32倍！

如果AD是一种双重病原复合物病症，病症理令人满意由病原病症毒随之而来，大豆复合物白斑点和脊髓纤维与此相关都只是病原病症毒的“遗骸”，那么现有的化疗探究或许将迎来一次天翻地覆的转变。

Stanley B. Prusiner

图源 | UCSF

在问道这个研究课题之前，我们先来问道问道病原病症毒吧。

据估计大家都还记得当年那段谈牛色变的夏天。疯牛病症之可怕，在于它超强的传染力、勇敢的生存力和不足以侦测的灵活性。这几点从研究团队命名“病原病症毒”这个单同音开始就一定都会太大转变。

作为生命医学界独树一帜的奇葩“生物”，病原病症毒简直王者了。首先它只是一团复合物，只凭自身就能让但会复合物病症因，全然行径内都心法则；其次病原病症毒不能搞，它稳定得不能用常规方法损坏，甚至还能在环境内都积累；之后，侦测它很困难，潜伏期以致于太长了。

1997年，Stanley B. Prusiner因对病原病症毒和病原复合物PrP的研究课题赢得了诺贝尔脊髓科或医学奖。PrP即是疯牛病症的罪魁祸首，它引起的其他病症症则有在其他哺乳类内都的传染性肌肉组织脑病症（TSEs），以及生命体内都的克雅氏病症（CJD）。

病原病症毒随之而来的肌肉组织脊髓系统

图源 | wiki

但Prusiner视为，PrP不似乎是唯一的病原病症毒，肯定还有其他的病原病症毒和适当的病症症存有。

比如问道，脊髓冠心病病症症。

根据假定，病原病症毒就是指的是由宿主编码的复合物质的特殊构象，以外自我繁殖潜能[2]。那脊髓冠心病病症症似乎很出事了，无论是AD的Aβ和tau，还是帕金森病症的α-突触核复合物，不就是睛折叠、睛增殖、睛搞亡脑巨噬细胞这么个套路么。

事实上，似乎有不少研究课题做不止结果，Aβ和tau复合物可以在实验哺乳类错综复杂相传染，所以研究团队们也把AD叫成病原病症毒都为病症症。不过也是因为只在Laboratory内都看到传染，现实内都一定都会病症例，所以这个“都为”同音不好去掉。

外科证据很快就来了。

2016年前后，两个生物科学研究开发团队分别找到，接受过硬脑膜植入[3]和尸源褪黑素化疗的病症症，亡后具体来说不止现了大量的Aβ溶。是当年的化疗，让他们被Aβ传染了。

tau复合物

紫外光染色好像生命体生物科学史上的伟大发明！！

图源 | wiki

Prusiner提不止的断言是，Aβ和tau复合物仅仅是两种病原病症毒，AD是一种双重病原复合物病症，只是这两种病原病症毒进攻性不算强、繁殖比较慢，所以病症症令人满意来得比较慢罢了。

为了验证这个断言，最非常简单的纯净是直接计数一下这俩“病症毒”的效价。换直到现在这是个不太似乎的事儿。直到现在研究课题Aβ和tau复合物扩散都是用哺乳类模型，为时很短，似乎得几个月。在这个持续时间上，分析是不能的。

这次，研究课题者用了一种新技术，尽可能在巨噬细胞内都进行比对，短短三天就可以侦测不止病原病症毒技术水平，使分析成为似乎。

这个方法一挺简洁的。先给巨噬细胞内都的但会复合物连在紫色紫外光复合物，但会情况下有益巨噬细胞都会表现不止均匀的淡紫色，但经过病原病症毒感染，复合物们就都会异变结团，显微镜下可以看到明亮的紫色紫外光斑点。直接分析光斑点的地理分布，就可以计数不止病症毒的大型活动强度了。

处理过程

有益巨噬细胞（左） 病原病症毒巨噬细胞（左）

研究课题者共取得了一百多份脊髓系统都为本，其内都10份是非脊髓系统病症症失踪病症症的空白折衷，7份来自外阴核上性麻木（PSP）病症症，3份来自皮质基底膜变性（CBD）病症症，37份来自散发性AD病症症，47份来自堂兄弟性胃癌症AD病症症，3份来自脑大豆都为血管病症（CAA）病症症，8份来自多系统萎缩（MSA）病症症。

这么问道病症名似乎来得无聊，换个角度，PSP、CBD是tau复合物病症，CAA是Aβ病症，AD两种病症理复合物都有，MSA则是α-突触核复合物病症（α-Syn）。

把这些脊髓系统都为本制成匀浆分别侦测三种复合物病原病症毒活性之后，结果毕竟非常细密的。该是tau复合物病症，那么就只有tau病原病症毒活性；该是Aβ病症，就Aβ病原病症毒活跃；AD两种病原病症毒都有，除MSA以外谁也不干α-Syn病原病症毒的事儿。

PSP和CBD（紫色绿），散发AD（紫色），堂兄弟胃癌症AD两类不同基因型（橙、深紫色绿），散发CAA（虎皮），堂兄弟胃癌症CAA（粉），折衷（灰）

而且在检查其他抑制因素的时候，研究课题者们找到了一个很奇怪的事情。AD病症症具体来说病原病症毒的活性，和病症症的年龄组是转变率的！也就是问道失踪年纪越大，病原病症毒反而愈发不活跃。

左Aβ左tau

研究课题者也考虑到，这个差异似乎和基因表达技术水平本身也是有关的，所以又分别侦测了Aβ和tau复合物的各种可溶、不作溶表现形式的技术水平。

Aβ的两种短肽和未经水解的APP复合物，虽然幅度不大，但也是保持随年龄组增长减少的。

Tau复合物就毕竟了。

首先，总的矿物质tau复合物技术水平和年龄组一定都会彼此间；其次，总不溶性tau复合物随年龄组增长减低；终于，tau病原病症毒活性随年龄组增长减少；之后，不溶性磷酸化tau复合物（p-tau）——被视为与外科严重程度有关——随年龄组增长减少。

根据研究课题者的计数，tau病原病症毒和p-tau的半衰期分之一莫是十年。举个例子，一个40岁病症亡的人，具体来说tau病原病症毒的技术水平都会是90岁生者的32倍。

不作溶tau（上） p-tau（下）

这是啥意思呢？就是问道啊，病症症令人满意这个事情，跟病原病症毒活性彼此间来得大，和累积了多少脊髓纤维与此相关似乎一定都会啥彼此间啊！

按这个根本，针对β大豆复合物白斑点和脊髓纤维与此相关的化疗就是……

把生命体的数据和小鼠对比一下，结果也是很毕竟的。研究课题者记事了两种AD小鼠模型的具体来说情况，大致是这都为的：小鼠6-9个月大时不止现脊髓病症理学患者，200-300天侦测到病原病症毒活性，390天左左开始不止现大豆复合物白斑点，732天时病原病症毒活性仍在提高。

就……我也不并不知道问道啥。

总被AD不安，以致于是我们对AD太无知。不问道别的，研究课题得最深的这两种复合物，至今功能仍有争论，特别是Aβ的效用，众问道纷纭。有的研究课题者视为，Aβ的沉积根本显然；有的研究课题者视为，矿物质Aβ具有一定的毒性；有的研究课题者视为，Aβ问题在引起tau复合物的有误折叠。

各有各的问道法，也各有各的反对依据。

那么我们能做的，也就是随时被颠覆本质的准备了。

对此学术性争论的时候，Prusiner常引用脊髓研究团队Bernard Katz的一句话：“有种研究团队，如果有得所选，宁愿用同事的也并不需要他的用语！”[4]

希望你们也永远不要被假定。

编者神叨叨

我就在一切都是啊，病原病症毒这么牛逼，甚至能有病症亡哺乳类→土壤→豆科植物→其他哺乳类这种传播途径，一般般的理化条件转变都搞不亡，你们问道再过个多少年，都会不都会土壤水源大面积被病原病症毒污染源呢……一切都是到了不少废土文学作品……

这就是另一个科幻恐怖故事了

参考资料：

[1] Aoyagi A, Condello C, Stöhr J, et al. Aβ and tau prion-like activities decline with longevity in the Alzheimer’s disease human brain[J]. Science translational medicine, 2019, 11(490): eaat8462.